2021/22赛季欧冠联赛1/8淘汰赛最重磅的对决是老牌欧洲豪门球队皇马对阵新贵巴黎圣日耳曼，两队不仅在赛场上要为一个晋级的名额而殊死搏斗，同时赛场外，两队也在为争夺世界第1巨星姆巴佩而明争暗斗，这样一场焦点大战，看点多多，梅西重返西班牙对阵宿敌皇马，前皇马队长拉莫斯同样重返伯纳乌，但拉莫斯因为腿伤无法上场而只能作为看客坐在看台上。两支球队都在各自的联赛中取得较大的领先优势，两队的目标都是晋级欧冠八强。
本场比赛，两队都排出最强阵，皇马方面库尔图瓦把守大门，后防线上卡瓦哈，米利唐，阿拉巴和纳乔首发，巴尔韦德，克罗斯和莫德里奇坐镇中场，锋线上本泽马，维尼修斯和阿森西奥，安切洛蒂排出4-3-3进攻阵型，意在主场翻盘。巴黎方面，姆巴佩经历训练被踩伤的风波后首发出场，梅西和内马尔同样得到首发机会，巴黎排出最强锋线三叉戟组合。中场是维拉蒂，帕雷德斯和佩雷拉，后防线上门德斯，金彭贝，马尔基尼奥斯，阿什拉夫组成四后卫，门将位置上是多纳鲁马。
由于首回合落后，皇马回到主场后，一开场就主动进攻，前7分钟，皇马就有3次射门，但都没有射正球门，巴黎圣日耳曼利用姆巴佩的速度进行有效的反击，第8分钟，姆巴佩的小角度射门就考验了库尔图瓦，第13分钟，姆巴佩在相同位置的射门被库尔图瓦扑出。皇马的高压逼抢无法贯穿整场，巴黎顶住皇马的前15分钟进攻后，逐渐取得场上的主动权，第31分钟，梅西和内马尔精妙配合后小角度射门，皮球滑门而过。第34分钟，门德斯左路突破后倒三角回传，姆巴佩破门，但门德斯接球前越位在先，进球无效，皇马逃过一劫。
第38分钟，巴黎后场抢断成功，内马尔送出精准斜长传，姆巴佩左路得球后快速突击后面对两名防守球员冷静推射破门得分，巴黎客场取得领先，总比分2-0领先，皇马陷入绝境。半场结束，巴黎客场1-0领先皇马，两队上半场都有8次射门，皇马射正3次，巴黎射正4次收获一粒进球。
下半场开台，取得领先巴黎踢得更加自如，主要打控球战术，逼得后翅频频上抢犯规，第53分钟内马尔送出直塞，姆巴佩得球后劲射破门，可惜越位在先进球无效。很明显，皇马忌惮姆巴佩的速度，无法全力进攻，第56分钟，梅西挑传给姆巴佩，姆巴佩面对两名皇马防守球员突破到禁区内，皮球被破坏。第59分钟，卡瓦哈尔为阻止姆巴佩收到黄宝石卡，第60分钟，多纳鲁马后场停球被本泽马抢断，维尼修斯得球横传门前，本泽马推射空门得分，将比分扳成1-1平。皇马进球后信心大增，看到翻盘机会，进攻越来越猛。
第72分钟，巴黎后场解围失误，维尼修斯禁区内得球挑射偏出球门。随后场上风云突变，第75分钟，莫德里奇中路后场持球突进后送出直塞，维尼修斯得球后射门被封堵，莫德里奇得球后再次送出直塞，本泽马推射反超比分，2分钟后，巴尔韦德送出直塞，维尼修斯左路得球突破被挡，中路本泽马弹射上演帽子戏法，皇马3-1领先总比分3-2领先巴黎圣日耳曼。2球落后的巴黎作出调整，迪马利亚替补上场。
2球落后的巴黎圣日耳曼完全崩溃，皇马的进攻威胁越来越大，频频制造杀机，巴黎场上球员士气低落，完全没有上半场的进攻气势，第88分钟，莫德里奇的射门高出球门。最终皇马主场3-1逆转战胜巴黎圣日耳曼，总比分3-2逆转晋级欧冠八强。
梅西对阵皇马共打进26球助攻14次，但自2018年5月16日之后，梅西8次面对皇马没有取得进球或助攻，首回合的较量中，梅西罚失一粒点球，现在看来，梅西的失点成为巴黎被逆转的最大罪人。姆巴佩两场两球无法救主。