健识研报 第8期

罗氏登顶ALK抑制剂全球销冠的同时，正大天晴也在创造奇迹

文丨大卫

中国有3亿烟民，这是国家卫健委在5月26日发布的《中国吸烟危害健康报告2020》中披露的数据。

20年来，中国的吸烟率仅下降了1.5%。有网友戏称：3亿烟民，意味着三孩政策之下，每个家庭都可能有一个烟民。

吸烟最大的危害之一是诱发肺癌，而且，二手烟和亲自抽，致癌效果相同。

根据世卫组织国际癌症研究机构的最新数据，2020年中国的新发肺癌病例82万人，死亡71.5万人。在所有癌种里面，肺癌的发病和死亡率都最高。前一阵，身价2200亿元的房产中介大佬左晖去世，让社会更加关注肺癌的治疗。

肺癌主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，其中NSCLC占所有肺癌的85%左右，涉及到的基因突变很多，最常见也最受关注的是EGFR靶点（参见 《健识研报》第7期）。

NSCLC还有一个特殊的靶点，只占所有NSCLC的5%左右，却意义非凡——这个靶点的肺癌治愈率相当高。

这就是ALK靶点，即间变性淋巴瘤激酶阳性的基因突变。ALK靶向药物的最高有效率超过了90%，甚至出现了部分服药患者肺癌基本消失的案例。而一般的靶向药物，平均有效率能达到50%就已经算是很好的效果了。

中国每年新发ALK阳性肺癌患者约2到7万人，这部分患者是幸运的，一些患者可以存活7年左右，而且副作用小，生活质量高。人们给了ALK起了一个名字：钻石突变。

目前，ALK抑制剂已经发展到了第三代。这是一个年均增长接近70%的小众市场，根据弗若斯特沙利文的研究，2021年国内相关药物销售额将接近38亿元。

谁能吃下这个市场？

01 另一个“伟哥”

ALK突变最早是在间变性大细胞淋巴瘤中被发现的，也被命名为“间变性淋巴瘤激酶”。

ALK基因大多数处于休眠状态，一旦激活，就可以通过三种方式致癌：基因融合、基因重排和基因过表达。其中最常见的，就是ALK和EML4基因融合。一旦二者融合，细胞内的ALK激酶就无需外界刺激，一直处于激活状态，促进细胞过度增殖，产生肿瘤。

在非小细胞肺癌中，ALK-EML4基因融合检出率最高，因此，非小细胞肺癌也成为ALK抑制剂最主要的战场。

要想阻止ALK和EML4融合，就必须找到一个化合物能抢占先机，先与ALK结合。

最初，苏根生物技术公司为了开发一种c-met抑制剂，筛选了超过7000个化合物也未能如愿，仅得到了一款成药性较差的物质。随后，辉瑞公司对其结构进行优化，克唑替尼被优选出来。

辉瑞克唑替尼化学结构的发现历程

2006年，辉瑞开展了针对淋巴瘤患者的I期临床研究，但由于样本数量不足，进展十分缓慢。但是，辉瑞意外发现：克唑替尼对ALK的抑制作用更显著。

当时的辉瑞，并没有第一时间决定把克唑替尼改为ALK抑制剂。直到2007年，日本学者在一例肺腺癌患者的肿瘤组织中发现了ALK-EML4基因融合现象。辉瑞当机立断，克唑替尼的研究转向了非小细胞肺癌。

ALK-EML4融合基因

意想不到的效果发生了：作为ALK抑制剂，克唑替尼总应答率超过60%，患者生存期明显延长。

克唑替尼，世界上第一款ALK抑制剂，就这样诞生了。

由于发现过程和辉瑞最知名的“万艾可”一样，都是无心插柳柳成荫，克唑替尼也被称作另一个“伟哥”。

02 有明确效果的靶点

肺癌治疗靶向药物中，EGFR靶点早在1978年就被发现，等到第一款EGFR靶向药物吉非替尼上市，已是24年之后了。

ALK抑制剂却有如神助，从2007年辉瑞决定开发克唑替尼，到了2011年这款药物就在美国获批上市，用于一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。前后仅耗时4年，开发上市过程异常顺利。

2013年，克唑替尼在中国获批上市，到2017年时，克唑替尼在中国公立医疗机构终端销售额为1.79亿元。

不论中美，审批如此之快，盖因ALK抑制剂有着其他靶向药难以匹敌的优点：效果好，副作用小。

科学家用小鼠做过实验，敲除ALK基因后，小鼠发育良好、行为正常，并且表现出更好的抗抑郁特征。ALK基因称得上有害无益，因此在这个靶点上用药，可以在很大程度上避免毒副作用。

另外，ALK基因据说还与一些年轻人“怎吃都吃不胖”有关。在一些试验中，敲除ALK基因之后小鼠长期高脂肪饮食，依然长不胖。

虽然有神奇的效果，但第一代ALK抑制剂也面临着严重的挑战：耐药性和脑转移。患者使用一年之后开始出现耐药。而且，由于克唑替尼的血脑屏障透过率低，无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移。

罗氏、诺华、武田等巨头看准机会，相继开发二代ALK抑制剂，辉瑞的克唑替尼开始面临危机。

对于这一赛道，辉瑞十分执着。2018年，辉瑞研发的第三代ALK抑制剂劳拉替尼在美国获批上市。劳拉替尼克服了第一代ALK抑制剂的问题，对于脑转移的患者，颅内病灶的客观缓解率在50%以上。

而且，无论之前使用哪种ALK抑制剂，劳拉替尼都可以让脑转移患者得到改善，用过克唑替尼的患者客观缓解率更高。

先用克唑替尼，脑转移后再用劳拉替尼——辉瑞甚至为患者想好了用药方案，让自家的两款药物打起了配合。

03 销售额放量之王

2014年，诺华的塞瑞替尼在美国上市，开启了第二代ALK抑制剂的新时代。在辉瑞的第三代ALK抑制剂还未现身之前，塞瑞替尼成为了ALK阳性患者脑转移的首选药物，客观缓解率达到75%。

然而，很多患者在使用赛瑞替尼后，会出现严重的胃肠毒性反应。这让脑转移患者进退两难，由于毒副反应效果太大，很多患者只能被迫停用。

针对这个问题，诺华想到改变服用剂量和方式，从原来的空腹服用750mg，变成跟食物一起服用450mg。如此一来，患者恶心、呕吐的比例显著下降，但腹泻比例仍旧接近50%。

2018年，塞瑞替尼在中国上市，同年通过价格谈判被纳入国家医保目录。

罗氏的开发稍晚于诺华，不过后来居上。2015年12月，罗氏的第二代ALK抑制剂阿来替尼在美国上市，疗效要明显好于第一代产品，对于初诊的ALK基因融合患者，有效率高达91%，延长患者无病生存时间有34.8个月。

阿来替尼的出现，让很多人看到了将癌症转变为慢性病的希望。在2019年的中国临床肿瘤学会指南当中，阿来替尼被作为ALK NSCLC患者的一线优先选择。

根据米内网的数据，2018年，阿来替尼在中国公立医疗机构终端的销售额为888万元，进入医保后，2019年飙涨至1.39亿元，增长率1461.71%；零售端表现更为惊人，2019年达到2.11亿元，超出了医院的销售量。

2019年，阿来替尼的全球销售额为8.76亿瑞士法郎，折合9亿美元，超过了辉瑞克唑替尼5.3亿美元的销售额，成为名副其实的ALK抑制剂全球霸主。

惊人的成绩，让所有的对手为之一振。

武田制药不甘落后，采取了新的策略：同时针对EGFR和ALK两个靶点开发了布加替尼，并于2017年在美国上市。

就在辉瑞面对三家大企业的正面竞争时，国产ALK抑制剂也突然入局。

2020年11月，贝达药业创业17年以来的第二款药物恩沙替尼面世。作为首个国产ALK抑制剂，该药用于接受过克唑替尼治疗后进展的，或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性NSCLC患者的二线治疗。

贝达满怀期待，在赴港上市的招股说明书中表示，2021年将申请ALK阳性患者的一线治疗。

除了恩沙替尼之外，正大天晴2018年上市的安罗替尼也获批了ALK阳性有关的适应症，ALK阳性患者在使用上述几款靶向药出现耐药后，可选择安罗替尼。根据米内网的数据，安罗替尼上市当年的销售额就为6.6亿元，2020年年报显示，该药品的销售额高达40亿元。

从零起步到一年销售超40亿，正大天晴只花了不到3年时间，安罗替尼创下了国内药品销售额的记录，有望超过这一速度的，恐怕只有恒瑞医药的PD-1了。

此时此刻，距离辉瑞第一代ALK抑制剂上市不过10年，大量竞争对手就已经涌现。ALK靶点并不算一个很大的市场，但“钻石突变”之下非同寻常的效果，仍令巨头和患者充满期待。

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