阿尔卡拉斯在美国公开赛次轮遇到卫冕首场真正考验，以6比3、6比1、7比6(4)击退世界第177南非哈里斯，挺进32强。他表示，自己打出一场精彩比赛。
阿尔卡拉斯首轮只打1.5盘，在6比2、3比2领先下因卡帕菲伤退过关，当时他曾对对手表示同情，并称不喜欢该种晋级方式，显然次轮出线方式更有说服力。哈里斯世界排名虽不高，但2021年美网曾扮黑马杀入8强。
美网史上最年轻种子较大危机是在第3盘先遭破发，一度局数2比4落后，不过立即回破，僵持至抢7局以不曾落后、在第1个赛末点直接终结比赛带走32强席位。此外，首盘第2局、次盘第1局、末盘第4局各化解2破发点。
「从比赛开头到最后一球，我打了场很棒的比赛。如果要挑出东西说，我认为自己第2盘打得很好，没有太多失误，打出自己的球。」阿卡说，「我在第3盘中间确实打得有点糟，当时我被破发，不得不忘记此事并保持坚强精神状态，打出很棒的接发球局来重回比赛。对我来说在首轮后获得另一场直落盘数胜利很重要。」
要尝试成为继费德勒自2004至08年5连霸后首位卫冕成功者，阿尔卡拉斯第3轮对手是世界第28、2021年曾在法拉盛打出平生涯最佳大满贯纪录16强的英国好手埃文斯，双方过去曾于室内硬地、红土各交手1次，西班牙人都是横扫，而且连抢7都没发生过。
男单次轮其他焦点，与球王同个签表1/4区、世界第6的辛纳直落三赢得意大利内战，穆雷在相隔近7年后再次与保加利亚单手反拍名将迪米特洛夫过招，遭直落三横扫，是12度对战第4败。法国孟菲尔斯遭世界第8卢布列夫盘数3比1淘汰。前世界第2德国兹维列夫、3度大满贯冠军瑞士单反名将瓦林卡都晋级32强。
38岁重炮手伊斯内尔在5盘内战中惜败给后辈莫姆，结束16年职业生涯，留下最高世界排名第8，2018年温布尔登锦标赛4强， 2011、18年美网8强，澳洲公开赛、法国公开赛最高16强，以及众所周知2010年与马胡特在温网打出历时3天、共耗时11小时5分钟史上最长比赛，该役共183局，伊斯内尔的112ACE、246致胜分，马胡特的103ACE、242致胜分，迄今仍都是单场比赛最高纪录。
女单没有太多意外，第2种子白俄罗斯萨巴伦卡、第3种子地主佩古拉、第5种子突尼斯。第26种子、乌克兰斯维托丽娜在丈夫孟菲尔斯出局日以5比7、6比4、6比4击败帕夫柳琴科娃。